Desarrollar nuevos medicamentos para tratar enfermedades de larga data es vital, pero muchos de estos medicamentos no llegan a sus objetivos porque un órgano o tejido se interpone.
Ahora, investigadores de la Universidad de Tel Aviv han logrado un hito mundial, entregando con éxito medicamentos basados en ARNm al intestino sin pasar por el hígado. Este desarrollo revolucionario podría hacer posible tratamientos efectivos para enfermedades inflamatorias crónicas e incurables como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa que causan mucha miseria a sus víctimas.
Alrededor de siete millones de personas en todo el mundo y el 15% de la población de EE. UU. sufren de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la mayoría de ellos desarrollan sus primeros signos antes de los 40 años, y muchos de ellos recuerdan el inicio de los síntomas durante la infancia o la adultez joven.
Para el 2019, había 46,074 pacientes con EII en Israel, lo que corresponde a una prevalencia nacional de 519 por cada 100,000 habitantes, de los cuales el 54.1% tenía enfermedad de Crohn y el 45.9% tenía colitis ulcerosa.
Los miembros del equipo han logrado transportar con éxito nanopartículas lipídicas que encapsulan ARN mensajero (mRNA) al sistema inmunológico de los intestinos delgado y grueso, evitando el hígado. Simplemente cambiando la composición de las nanopartículas, los investigadores demostraron que los medicamentos basados en mRNA pueden dirigirse directamente a las células objetivo, evitando el hígado. Los medicamentos destinados a células específicas en órganos particulares pueden ser tóxicos para el hígado. Los fármacos no deben "quedarse atrapados" en el hígado; idealmente, el medicamento llegaría primero al órgano objetivo y cualquier resto se descompondría en el hígado.
"Lo descubrimos a través de un cribado aleatorio. No lo estábamos buscando. También funciona de esta manera en personas sanas", dijo Peer en una entrevista con The Jerusalem Post.
"Estamos pensando en usarlo contra el cáncer de colon. Di una conferencia al respecto en una conferencia científica en California, y la audiencia estuvo muy entusiasmada. Las compañías farmacéuticas que deseen producir nuevos medicamentos deberán realizar estudios clínicos en el próximo año más o menos. Puede ayudar a los pacientes relativamente rápido".
Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn es una afección inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que pertenece a una colección de condiciones conocidas como EII. Recibe su nombre del Dr. Burrill Crohn, quien describió la enfermedad hace 93 años junto con sus colegas, el Dr. Leon Ginzburg y el Dr. Gordon Oppenheimer. La enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, pero se diagnostica con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes. Estudios han demostrado que entre el 1.5% y el 28% de las personas con EII tienen un familiar de primer grado, como un padre, hijo o hermano, que también tiene una de las enfermedades. Aunque hay un componente genético asociado con un mayor riesgo de EII, es imposible predecir quién puede desarrollar la enfermedad de Crohn basándose en antecedentes familiares.
La enfermedad de Crohn afecta más comúnmente al final del intestino delgado y al comienzo del colon, pero la inflamación del intestino puede "saltar" o dejar áreas normales entre los parches de intestino enfermo. Con la colitis ulcerosa, solo se ve afectada la capa más interna del colon (el intestino grueso) y la inflamación del intestino no "salta".
El estudio de investigación fue dirigido por el becario postdoctoral Dr. Riccardo Rampado, junto con el vicepresidente de investigación y desarrollo, Dan Peer, un pionero en el desarrollo de terapias de ARNm y director del Laboratorio de Nano-Medicina de Precisión en la Escuela Shmunis de Investigación Biomédica y del Cáncer.
El estudio acaba de ser publicado en la portada de la revista Advanced Science bajo el título "Las nanopartículas de lípidos con composición ajustada muestran una mejor orientación al colon como plataforma para terapias de ARNm".
"Todo lo que se inyecta en el torrente sanguíneo termina eventualmente en el hígado, así es como funciona nuestra anatomía", señaló Peer. "Descubrimos que alterar las proporciones de lípidos que componen las nanopartículas determina su destino en el torrente sanguíneo. Este es un fenómeno general, lo que significa que funciona independientemente de los lípidos específicos, lo que convierte esto en un avance significativo".
Para presentar el concepto pionero, Peer y su equipo codificaron la proteína antiinflamatoria interleucina-10 en ARNm, la encapsularon en nanopartículas de lípidos con una composición diferente a las utilizadas típicamente (como en las vacunas de ARNm contra el COVID-19) y la entregaron con éxito a los intestinos de modelos animales con enfermedad de Crohn y colitis, a través de una inyección intravenosa.
"No solo pudimos entregar un fármaco antiinflamatorio basado en ARNm directamente al intestino inflamado y mejorar todos los marcadores de colitis y enfermedad de Crohn, sino que también transformamos las células inmunitarias en el intestino en fábricas para producir la interleucina-10 antiinflamatoria", continuó. "Pero esto es solo un estudio de concepto. Al ajustar la composición de las nanopartículas, podríamos entregar otros fármacos basados en ARN a diferentes órganos. Hay un dicho: 'Todo está en la formulación'. Eso es exactamente de lo que se trata".
Los fármacos basados en lípidos están encapsulados en nanopartículas de lípidos sintéticos que imitan las membranas biológicas. Uno de estos lípidos es la fosfatidilcolina, un componente presente en todas las membranas biológicas. En vacunas, como la vacuna contra el COVID-19, el ARNm está encapsulado en partículas de lípidos que contienen alrededor del 10% de este fosfolípido. Los investigadores aumentaron la proporción al 30%, lo que hizo que las partículas flotaran a través del torrente sanguíneo como el aceite sobre el agua.
"Esto no fue un enfoque de ensayo y error a ciegas. Entendemos el mecanismo, al menos parcialmente, y reconocemos que esta proporción se asemeja más a una membrana biológica natural que las células intestinales están mejor preparadas para absorber", dijo Peer.
"Ahora, estamos explorando ajustes adicionales para enfocarnos en el páncreas y otros órganos que solo pueden alcanzarse mediante el ajuste fino de la composición de nanopartículas lipídicas.
"Este método de entrega directa para medicamentos de ARNm abre amplias posibilidades para desarrollar terapias nuevas y más precisas que nunca", concluyó.